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间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一类具有多谱系分化潜能的间质细胞。其来源广泛、免疫原性低、可为组织再生创造良好的微环境，是一种适合免疫调节和再生修复的细胞类型。在干细胞疗法发展早期，基于MSCs的治疗方案在多项人体临床试验中取得了积极的效果。
（图片来源于网络）
但后续的一些研究发现干细胞疗法对于多发性硬化、急性心肌梗死、急性肾损伤和中风等疾病具有明显的负面效果。首先，MSCs的培养扩增和低温保存条件可能诱发免疫原性，从而降低治疗效果；其次，通过静脉注射的MSCs通常主要聚集在肺部，导致无法直接归巢至发病部位而引发一些负面影响；第三，对干细胞疗法的作用机理认识有限，难以制定特异性治疗方案。因此，干细胞疗法的进一步发展遇到了较大的瓶颈。
近年来，越来越多的研究表明干细胞疗法的正面疗效很大程度上归因于干细胞旁分泌作用释放的外泌体。外泌体是一类具有脂质双分子层的球状细胞外囊泡，直径为40～160 nm。外泌体最初被认为是细胞处理胞内垃圾的一种外泌囊泡，其特殊的生理功能并未发现。
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直到20世纪90年代后期，研究者发现外泌体的膜表面含有跨膜四蛋白，包括CD63、CD81和CD9，以及核内体膜蛋白flotillin和ALIX（也称为与PDCD6相互作用蛋白），其内部携带有蛋白质、脂质和核酸物质，其中核酸包括mRNA、microRNA（miRNA）和长非编码RNA，其相关的生理功能才进一步被发现。在生理条件下，外泌体通常将这些有功能的生物分子从一个细胞转移到另一个细胞，以促进细胞间的通讯。因此，外泌体在细胞间通信中起到关键作用，并且与免疫反应、病毒致病性、妊娠、心血管疾病、中枢神经系统相关疾病以及癌症的进展有关。
研究发现，通过体外离心分离技术获得的干细胞外泌体能产生和干细胞类似的积极治疗效果。同时，体外制备的外泌体能长时间保持生物活性、易保存、无免疫原性，并可以通过靶向修饰或局部注射的方式直接递送到发病部位，从而提高治疗效果。因此，使用干细胞来源的外泌体可以较好的规避现有干细胞疗法所存在的诸多不足，特别是间充质干细胞来源的外泌体（MSC-derived exosome, MSC-EXO），由于其包含大量与组织再生相关的活性分子，使之成为具有类似MSCs作用的无细胞治疗策略的有效手段。
目前，MSC-EXO作为一种极具潜力的治疗策略，在组织再生方面的应用受到广泛的关注。
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间充质干细胞外泌体在不同组织再生中的应用
1、神经系统再生
间充质干细胞外泌体对于神经系统疾病和神经变性疾病显示出治疗优势。研究人员用P12细胞建立谷氨酸神经细胞损伤模型，用脂肪间充质干细胞外泌体处理损伤细胞，结果显示外泌体中含有大量的对大脑损伤有一定保护作用的细胞因子，如胰岛素生长因子和肝细胞生长因子，能够提高损伤细胞的存活率，其作用机制可能是外泌体通过PI3KAkt通路实现对神经损伤的保护作用。
阿尔兹海默病一种神经退行性病变，其特征性表现是β-淀粉肽在脑中沉积，脑啡肽酶是脑中最重要的β-淀粉肽降解酶。脂肪间充质干细胞来源的外泌体能够携带高水平的脑啡肽酶，与高表达β-淀粉肽的成神经细胞瘤细胞共培养时，能够降低细胞内、外的β-淀粉肽，这提示了脂肪间充质干细胞来源的外泌体可能有效治疗阿尔兹海默病。
另有研究表明，脱落乳牙干细胞来源的外泌体能够抑制6-羟基多巴胺诱导的多巴胺能神经元凋亡，提示以外泌体为基础的治疗方式可能成为帕金森病一种新的选择。
2、心血管再生
自2010年LAI等首次报道外泌体可以作为一种心脏保护剂以来，近年来越来越多的研究证明了外泌体应用于心血管疾病的可行性及有效性。
外泌体可以促进心脏干细胞增殖、迁移以及血管生成，将用外泌体预处理过的心脏干细胞局部注射移植到心肌梗死区域后，增加了梗死区域毛细血管密度、减少了心肌纤维化并且保护了心脏功能。
3、肾脏损伤修复
有学者报道干细胞来源的条件培养基能够促进缺血性肾损伤恢复，提示干细胞分泌的可溶性细胞因子或者外泌体具有治疗肾脏损伤的可能性。
研究将人脐带间充质干细胞的外泌体注入急性肾损伤小鼠的肾囊内，发现它能够减少有害物质形成，抵抗药物诱导的氧化反应，抑制肾细胞凋亡，并通过激活ERK1/2通路促进肾细胞增殖，最终减轻顺铂诱导的肾脏损伤。
另有研究应用小鼠肾脏缺血再灌注模型比较脂肪间充质干细胞、脂肪间充质干细胞来源外泌体以及两者联合应用的效果，发现单独应用外泌体即能达到减轻肾缺血再灌注损伤，两者联合应用也比单独应用干细胞更能减轻肾脏功能的恶化和保护肾结构的完整性。
4、肝脏损伤修复
多种因素（病毒性肝炎、药物、酒精、代谢类疾病等）可以导致肝脏损伤，外泌体已经作为肝脏损伤修复的一种治疗选择。
有学者用四氯化碳诱导小鼠肝脏纤维化后，通过肝脏内直接注射人脐带间充质干细胞外泌体，发现能够降低肝细胞转化生长因子TGF-β1的表达、通过阻断Smad2信号通路磷酸化，逆转肝细胞表皮间充质转化，最终减少胶原沉积，促进肝脏损伤修复。
5、骨、软骨及骨骼肌再生
外泌体可以促进成骨细胞的增殖和分化，这提示它在骨修复或骨组织再生中的潜能。有实验应用CD9-/-小鼠建立骨折延迟愈合的动物模型，由于结痂受到阻碍，CD9-/-小鼠的骨愈合率明显低于野生型小鼠；而注射外泌体能够促进软骨内成骨，加速骨折愈合。
另有学者将人诱导多能干细胞定向分化为间充质干细胞（human-induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells，hiPS-MSC），并提取其外泌体与磷酸三钙支架联合应用，发现其可以促进小鼠颅骨缺损处的骨再生，与此同时在体外细胞实验中发现，hiPS-MSC-Exo可以被人骨髓间充质干细胞胞吞，并促进细胞的迁移、增殖和成骨分化。
目前，MSC-EXO的研究是一个活跃的热点领域，正在发展的技术和相关研究的进展可能会为外泌体的异质性和生物学功能的揭示提供更多有价值的信息，有望推动外泌体在组织再生、器官退化以及衰老等多种疾病在医学治疗和诊断方面的发展。
ANEXT安龄生物目前掌握了外泌体细胞修复药物和外泌体作为药物递送载体的两大工业化生产工艺及核心技术，致力于打造世界的细胞外泌体工厂，通过外泌体治疗成为行业领导者，为全人类的健康献出一份力量。
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